APIRETAL 500 MG 12 COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

apiretal 500 mg comprimidos bucodispersables

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Composición por comprimido:

Paracetamol ………… ………………... 500 mg

Excipiente con efecto conocido:

Aspartamo (E-951) ……………………………. 24,00 mg

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido bucodispersable.

Comprimidos redondos de color blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la fiebre y el dolor de intensidad leve a moderada en adolescentes y niños a

partir de 27 Kg.

4.2. Posología y forma de administración

Posologia

Es necesario respetar las posologías definidas en función del peso. La dosis diaria recomendada de

paracetamol es aproximadamente de 60 mg/kg/día, que se reparte en 4 ó 6 tomas, es decir 15 mg/kg cada 6

horas ó 10 mg/kg cada 4 horas, por lo que se puede seguir la siguiente pauta posológica:

Peso corporal

Posología

De 27 a 33kg

1 comprimido cada 6 horas. Máximo 3 comprimidos al día.

De 33 a 39 kg

1 comprimido cada 6 horas. Máximo 4 comprimidos al día.

A partir de 40 kg

1 comprimido cada 4 – 6 horas, según necesidad. Máximo 5

comprimidos al día.

Dosis máximas recomendadas

No se excederá de 3 g de paracetamol en 24 horas en adultos y en adolescentes a partir de 15 años y peso

superior a 50 kg (ver sección 4.4).

Frecuencia de administración

Las tomas sistemáticas permiten evitar las oscilaciones de dolor o fiebre por lo que se administrará

preferentemente cada 6 horas y manteniendo entre ellas un intervalo mínimo de 4 horas.

Si el dolor se mantiene durante más de 5 días, la fiebre más de 3 días o bien el dolor o la fiebre empeoran o

aparecen otros síntomas, se deberá evaluar la situación clínica.

Se debe evitar la administración de dosis altas de paracetamol durante periodos prolongados de tiempo ya

que se incrementa el riesgo de daño hepático.

Insuficiencia renal

En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min), el intervalo entre dos

tomas sea como mínimo de 8 horas.

Uso en pacientes de edad avanzada

En estos pacientes se ha observado un aumento de la semivida de eliminación del paracetamol por lo que se

recomienda reducir la dosis máxima diaria en un 25%.

Uso en alcohólicos crónicos

No se debe administrar más de 2 g/día de paracetamol.

Forma de administración

Via oral

Dejar deshacer el comprimido en la boca antes de ser tragado. También puede disgregarse con agua.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al paracetamol o a alguno de los excipientes.

Insuficiencia hepatocelular grave.

Fenilcetonuria (debido a la presencia de aspartamo).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

Las dosis mayores a las recomendadas implican un riesgo hepático grave. Deberá darse un antídoto lo antes

posible (ver sección 4.9).

Debe advertirse al paciente que evite el uso simultáneo de este medicamento con otros que contengan

paracetamol, como por ejemplo medicamentos antigripales. En caso de administrarse otro medicamento

que contenga paracetamol no se deberá exceder la dosis máxima de 3 g al día (en adultos y en adolescentes

a partir de 15 años y peso superior a 50 kg) teniendo en cuenta el contenido de paracetamol de todos los

medicamentos que utiliza el paciente.

La dosis total de paracetamol no debe sobrepasar los 60 mg/kg en niños y adolescentes hasta los 15 años y

peso hasta 50 kg (ver sección 4.9).

Precauciones de empleo

Paracetamol deberá utilizarse con precaución en el caso de:

- Insuficiencia hepatocelular

- Alcoholismo crónico

- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤ 10 ml/min (ver sección 4.2)

- Insuficiencia renal

- Insuficiencia cardiaca grave

- Afecciones pulmonares

- Anemia

En niños tratados con 60 mg/kg/día de paracetamol, la asociación con otro antipirético sólo está justificada

en casos de ineficacia.

En caso de fiebre alta, o signos de una infección secundaria o persistencia de los síntomas durante más de

tres días, deberá realizarse una reevaluación del tratamiento.

Si el dolor se mantiene durante más de 3 días en niños ó 5 días en adultos (2 días para el dolor de garganta)

o la fiebre durante más de 3 días, o empeoran o aparecen otros síntomas, se debe interrumpir el tratamiento

y consultar al médico.

Se recomienda precaución en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, debido a que se han

descrito ligeras reacciones broncoespásticas con paracetamol (reacción cruzada) en estos pacientes, aunque

solo se manifestaron en el 5% de los ensayados.

Se recomienda precaución si se administra paracetamol concomitantemente con flucloxacilina debido al

aumento del riesgo de acidosis metabólica con alto desequilibrio aniónico (HAGMA), particularmente

en pacientes con insuficiencia renal grave, sepsis, desnutrición y otras fuentes de deficiencia de

glutatión (por ejemplo, alcoholismo crónico), así como aquellos que utilizan dosis máximas diarias de

paracetamol. Se recomienda una estrecha vigilancia, incluida la medición de 5-oxoprolina en orina.

Información importante sobre algunos componentes de apiretal:

Este medicamento contiene 24 mg de aspartamo por comprimido. El aspartamo contiene una fuente de

fenilalanina que puede ser perjudicial en caso de padecer fenilcetonuria (FCN).

No hay datos clínicos o preclínicos disponibles que permitan evaluar el uso de aspartamo en lactantes por

debajo de 12 semanas de edad.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El paracetamol se metaboliza intensamente en el hígado, por lo que puede interaccionar con otros

medicamentos que utilicen las mismas vías metabólicas o sean capaces de actuar, inhibiendo o induciendo,

tales vías. Algunos de sus metabolitos son hepatotóxicos, por lo que la administración conjunta con

potentes inductores enzimáticos (rifampicina, determinados anticonvulsivantes, etc.) puede conducir a

reacciones de hepatotoxicidad, especialmente cuando se emplean dosis elevadas de paracetamol.

Entre las interacciones potencialmente más relevantes pueden citarse las siguientes:

- Alcohol etílico: potenciación de la toxicidad del paracetamol, por posible inducción de la producción

hepática de productos hepatotóxicos derivados del paracetamol.

- Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): posible potenciación del efecto anticoagulante, por

inhibición de la síntesis hepática de factores de coagulación. No obstante, dada la aparentemente escasa

relevancia clínica de esta interacción en la mayoría de los pacientes, se considera la alternativa

terapéutica analgésica con salicilatos, cuando existe terapia con anticoagulantes. Sin embargo, la dosis y

duración del tratamiento deben ser lo más bajo posibles, con monitorización periódica del INR.

- Anticolinérgicos (glicopirronio, propantelina): disminución en la absorción del paracetamol, con

posible inhibición de su efecto, por la disminución de velocidad en el vaciado gástrico.

- Anticonceptivos hormonales/estrógenos: disminución de los niveles plasmáticos de paracetamol, con

posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo.

- Anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, metilfenobarbital, primidona): disminución de la

biodisponibilidad del paracetamol así como potenciación de la hepatotoxicidad a sobredosis, debido a la

inducción del metabolismo hepático.

- Carbón activado: disminuye la absorción del paracetamol cuando se administra rápidamente tras una

sobredosis

- Cloranfenicol: potenciación de la toxicidad del cloranfenicol, por posible inhibición de su metabolismo

hepático.

- Flucloxacilina: se debe tener precaución cuando se utiliza paracetamol de forma concomitante con

flucloxacilina, ya que la administración concurrente se ha asociado con acidosis metabólica con

desequilibrio aniónico alto, especialmente en pacientes con factores de riesgo (ver sección 4.4).

- Isoniazida: disminución del aclaramiento de paracetamol, con posible potenciación de su acción y/o

toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.

- Lamotrigina: disminución de la biodisponibilidad de lamotrigina, con posible reducción de su efecto,

por posible inducción de su metabolismo hepático.

- Metoclopramida y domperidona: aumentan la absorción del paracetamol en el intestino delgado, por

el efecto de estos medicamentos sobre el vaciado gástrico

- Probenecid: incrementa la semivida plasmática del paracetamol, al disminuir la degradación y

excreción urinaria de sus metabolitos

- Propranolol: aumento de los niveles plasmáticos de paracetamol, por posible inhibición de su

metabolismo hepático.

- Resinas de intercambio iónico (colestiramina): disminución en la absorción del paracetamol, con

posible inhibición de su efecto, por fijación del paracetamol en intestino.

- Rifampicina: aumento del aclaramiento de paracetamol y formación metabolitos hepatotóxicos de éste,

por posible inducción de su metabolismo hepático.

- Zidovudina: aunque se han descrito una posible potenciación de la toxicidad de zidovudina

(neutropenia, hepatotoxicidad) en pacientes aislados, no parece que exista ninguna interacción de

carácter cinético entre ambos medicamentos.

Interferencias con pruebas de diagnóstico:

El paracetamol puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:

- Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoníaco, bilirrubina,

creatinina, lactato-deshidrogenasa (LDH) y urea; aumento (interferencia analítica) de glucosa, teofilina

y ácido úrico. Aumento del tiempo de protrombina (en pacientes con dosis de mantenimiento de

warfarina, aunque sin significación clínica). Reducción (interferencia analítica) de glucosa cuando se

utiliza el método de oxidasa-peroxidasa.

- Orina: pueden aparecer valores falsamente aumentados de metadrenalina y ácido úrico.

- Pruebas de función pancreática mediante la bentiromida: el paracetamol, como la bentiromida, se

metaboliza también en forma de arilamina, por lo que aumenta la cantidad aparente de ácido

paraaminobenzoico (PABA) recuperada; se recomienda interrumpir el tratamiento con paracetamol al

menos tres días antes de la administración de bentiromida.

- Determinaciones del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina: en las pruebas cualitativas

diagnósticas de detección que utilizan nitrosonaftol como reactivo, el paracetamol puede producir

resultados falsamente positivos. Las pruebas cuantitativas no resultan alteradas.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se han descrito problemas en humanos. Aunque no se han realizado estudios controlados, se ha

demostrado que el paracetamol atraviesa la placenta, por lo que se recomienda no administrar paracetamol

salvo en caso de necesidad (categoría B de la FDA).

Lactancia

No se han descrito problemas en humanos. Aunque en la leche materna se han medido concentraciones

máximas de 10 a 15 μg/ml (de 66,2 a 99,3 μmoles/l) al cabo de 1 ó 2 horas de la ingestión, por parte de la

madre, de una dosis única de 650 mg, en la orina de los lactantes no se ha detectado paracetamol ni sus

metabolitos. La vida media en la leche materna es de 1,35 a 3,5 horas.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se ha descrito ningún efecto en este sentido.

4.8. Reacciones adversas

Como en todos los medicamentos que contienen paracetamol, las reacciones adversas son raras o muy

raras. Estas se describen a continuación:

Frecuencia estimada: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000,

<1/100); raras (≥1/10.000, <1/l.000); muy raras (<1/10.000).

Generales:

Raras: Malestar.

Muy raras: Reacciones de hipersensibilidad que oscilan, entre una simple erupción cutánea o una urticaria y

shock anafiláctico.

Tracto gastrointestinal:

Raras: Niveles aumentados de transaminasas hepáticas.

Muy raras: Hepatotoxicidad (ictericia).

Metabólicas:

Muy raras: Hipoglucemia.

Hematológicas:

Muy raras: Trombocitopenia, agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, anemia hemolítica.

Sistema cardiovascular:

Raras: Hipotensión.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy raras: Se han notificado reacciones cutáneas graves.

Sistema renal:

Muy raras: Piuria estéril (orina turbia), efectos renales adversos (véase sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello

permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de

Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

La sintomatología por sobredosis incluye mareos, vómitos, pérdida de apetito, ictericia, dolor abdominal e

insuficiencia renal y hepática. Si se ha ingerido una sobredosis debe tratarse rápidamente al paciente en un

centro médico aunque no haya síntomas o signos significativos ya que, aunque estos pueden causar la

muerte, a menudo no se manifiestan inmediatamente después de la ingestión, sino a partir del tercer día.

Puede producirse la muerte por necrosis hepática. Asimismo, puede aparecer fallo renal agudo.

La sobredosis de paracetamol se evalúa en cuatro fases, que comienzan en el momento de la ingestión de la

sobredosis.

FASE I (12-24 horas): nauseas, vómitos, diaforesis y anorexia.

FASE II (24-48 horas): mejoría clínica; comienzan a elevarse los niveles de AST, ALT, bilirrubina y

protrombina.

FASE III (72-96 horas): pico de hepatotoxicidad; pueden aparecer valores de 20.000 para la AST.

FASE IV (7-8 días): recuperación.

Puede aparecer hepatotoxicidad. La mínima dosis tóxica es de 6 g en adultos y más de 100 mg/kg de peso

en niños. Dosis superiores a 20-25 g son potencialmente fatales. Los síntomas de la hepatotoxicidad

incluyen náuseas, vómitos, anorexia, malestar, diaforesis, dolor abdominal y diarrea. La hepatotoxicidad no

se manifiesta hasta pasadas 48-72 horas después de la ingestión. Si la dosis ingerida fue superior a 150

mg/kg o no puede determinarse la cantidad ingerida, hay que obtener una muestra de paracetamol sérico a

las 4 horas de la ingestión. En el caso de que se produzca hepatotoxicidad, realizar un estudio de la función

hepática y repetir el estudio con intervalos de 24 horas. El fallo hepático puede desencadenar encefalopatía,

coma y muerte.

Niveles plasmáticos de paracetamol superiores a 300 μg/ml, encontrados a las 4 horas de la ingestión, se

han asociado con el daño hepático producido en el 90% de los pacientes. Éste comienza a producirse

cuando los niveles plasmáticos de paracetamol a las 4 horas son superiores a 120 μg/ml o superiores a 30

μg/ml a las 12 horas de la ingestión.

La ingestión crónica de dosis superiores a 4 g/día puede dar lugar a hepatotoxicidad transitoria. Los riñones

pueden sufrir necrosis tubular, y el miocardio puede resultar lesionado.

Tratamiento: en todos los casos se procederá a aspiración y lavado gástrico, preferiblemente dentro de las 4

horas siguientes a la ingestión.

Existe un antídoto específico para la toxicidad producida por paracetamol: la N-acetilcisteína. Se

recomiendan 300 mg/kg de N-acetilcisteína (equivalentes a 1,5 ml/kg de solución acuosa al 20%; pH: 6,5),

administrados por vía I.V. durante un período de 20 horas y 15 minutos, según el siguiente esquema:

I)

Adultos

1. Dosis de ataque: 150 mg/kg (equivalentes a 0,75 ml/kg de solución acuosa al 20% de Nacetilcisteína; pH: 6,5), lentamente por vía intravenosa o diluidos en 200 ml de dextrosa al 5%, durante 15

minutos.

2: Dosis de mantenimiento:

a)

Inicialmente se administrarán 50 mg/kg (equivalentes a 25 ml/kg de solución acuosa al 20% de Nacetilcisteína; pH: 6,5), en 500 ml de dextrosa al 5% en infusión lenta durante 4 horas.

b)

Posteriormente, se administrarán 100 mg/kg (equivalentes a 0,50 ml/kg de solución acuosa al 20%

de N-acetilcisteína; pH: 6,5), en 1000 ml de dextrosa al 5% en infusión lenta durante 16 horas.

II)

Niños

El volumen de la solución de dextrosa al 5% para la infusión debe ser ajustado en base a la edad y al peso

del niño, para evitar congestión vascular pulmonar.

La efectividad del antídoto es máxima si se administra antes de que transcurran 8 horas tras la intoxicación.

La efectividad disminuye progresivamente a partir de la octava hora, y es ineficaz a partir de las 15 horas

de la intoxicación.

La administración de la solución acuosa de N-acetilcisteína al 20% podrá ser interrumpida cuando los

resultados del examen de sangre muestren niveles hemáticos de paracetamol inferiores a 200 μg/ ml.

Efectos adversos de la N-acetilcisteína por vía IV: excepcionalmente, se han observado erupciones

cutáneas y anafilaxia, generalmente en el intervalo entre 15 minutos y 1 hora desde el comienzo de la

infusión.

Por vía oral, es preciso administrar el antídoto de N-acetilcisteína antes de que transcurran 10 horas desde

la sobredosificación. La dosis de antídoto recomendada para los adultos es:

- una dosis única de 140 mg/kg de peso corporal.

- 17 dosis de 70 mg/kg de peso corporal, una cada 4 horas.

Cada dosis debe diluirse al 5% con una bebida de cola, zumo de uva, naranja o agua, antes de ser

administrada, debido a su olor desagradable y a sus propiedades irritantes o esclerosantes. Si la dosis se

vomita en el plazo de una hora después de la administración, debe repetirse. Si resulta necesario, el antídoto

(diluido con agua) puede administrarse mediante la intubación duodenal.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros analgésicos y antipiréticos: Anilidas

Código ATC: N02BE 01

El paracetamol posee efectos analgésicos, antipiréticos y un efecto antiinflamatorio muy débil. Bloquea

periféricamente los impulsos del dolor a través de la inhibición reversible de la ciclooxigenasa, enzima que

interviene en la síntesis de prostaglandinas. La acción antipirética se debe a la inhibición de prostaglandinas

a nivel del centro termorregulador situado en el hipotálamo.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Por vía oral su biodisponibilidad es del 75-85%. Es absorbido amplia y rápidamente, las concentraciones

plasmáticas máximas se alcanzan en función de la forma farmacéutica con un tiempo hasta la

concentración máxima de 0,5-2 horas. El grado de unión a proteínas plasmáticas es de un 10%. El tiempo

que transcurre hasta lograr el efecto máximo es de 1 a 3 horas, y la duración de la acción es de 3 a 4 horas.

El metabolismo del paracetamol experimenta un efecto de primer paso hepático, siguiendo una cinética

lineal. Sin embargo, esta linealidad desaparece cuando se administran dosis superiores a 2 g. El

paracetamol se metaboliza fundamentalmente en el hígado (90-95%), siendo eliminado mayoritariamente

en la orina como un conjugado con el ácido glucurónico, y en menor proporción con el ácido sulfúrico y la

cisteína; menos del 5% se excreta en forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 1,5-3 horas

(aumenta en caso de sobredosis y en pacientes con insuficiencia hepática, ancianos y niños). Dosis elevadas

pueden saturar los mecanismos habituales de metabolización hepática, lo que hace que se utilicen vías

metabólicas alternativas que dan lugar a metabolitos hepatotóxicos y posiblemente nefrotóxicos, por

agotamiento de glutatión.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

El paracetamol, a dosis terapéuticas, no presenta efectos tóxicos y únicamente a dosis muy elevadas causa

necrosis centrolobulillar hepática en los animales y en el hombre. Igualmente a niveles de dosis muy altos,

el paracetamol causa metahemoglobinemia y hemolisis oxidativa en perros y gatos y muy rara vez en

humanos. Se han observado en estudios de toxicidad crónica, subcrónica y aguda, llevados a cabo con ratas

y ratones, lesiones gastrointestinales, cambios en el recuento sanguíneo, degeneración del hígado y parénquima renal, incluso necrosis. Por un lado, las causas de estos cambios se han atribuido al mecanismo

de acción y por otro lado, al metabolismo del paracetamol. Se ha visto también en humanos, que los

metabolitos parecen producir los efectos tóxicos y los correspondientes cambios en los órganos. Además,

se ha descrito casos muy raros de hepatitis agresiva crónica reversible durante el uso prolongado (ej. 1 año)

con dosis terapéuticas. En el caso de dosis subtóxicas, pueden aparecer signos de intoxicación a las 3

semanas de tratamiento. Por lo tanto, paracetamol no deberá tomarse durante largos periodos de tiempo y

tampoco a dosis altas.

Investigaciones adicionales no mostraron evidencia de un riesgo genotóxico de paracetamol relevante a las

dosis terapéuticas, es decir, a dosis no tóxicas.

Estudios a largo plazo en ratas y ratones no produjeron evidencia de tumores con dosis de paracetamol no

hepatotóxicas.

Fertilidad: los estudios de toxicidad crónica en animales demuestran que dosis elevadas de paracetamol

producen atrofia testicular e inhibición de la espermatogénesis; se desconoce la importancia de este hecho

para su uso en humanos.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Etilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, aspartamo (E-951), sílice coloidal, manitol, talco,

estearato magnésico, esencia de uva.

6.2. Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No se precisan precauciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blisters de Alu/Alu: 12 y 24 comprimidos por envase.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él,

se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ERN, S.A.

Perú, 228 - 08020 Barcelona, España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

70.572

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero 2009 / Febrero 2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2022